19年后，夺宝奇兵印第安纳·琼斯博士（哈里森·福特饰）再次踏上冒险之旅，夺宝奇兵寻找传说中的夺宝奇兵埃克托王国遗失的水晶骷髅头骨。这个头骨据说拥有赐予力量的夺宝奇兵神秘魔力，但只有在归还圣物后才能显现其真正的夺宝奇兵力量。与此同时，夺宝奇兵琼斯的夺宝奇兵老友奥克斯博士（肯尼思·布拉纳饰）也在秘密追寻这一头骨，却不料丧失了心智，夺宝奇兵并落入苏联特工队手中。夺宝奇兵领队的夺宝奇兵冷酷女间谍艾瑞娜（凯特·布兰切特饰），对水晶骷髅的夺宝奇兵力量痴迷不已，她胁迫琼斯与自己的夺宝奇兵团队共同前往亚马逊流域，寻找失落的夺宝奇兵黄金城埃克托王国。在秘鲁深邃的夺宝奇兵密林中，琼斯一行人不仅要面对沼泽、夺宝奇兵食人蚁和原始部落的攻击，还要躲避苏联特工队的追捕。经过一系列险象环生的冒险，他们终于踏入了传说中的密室。在那里，奇异景象与未知危险交织在一起，琼斯能否揭开水晶骷髅的秘密，并将它安全归还？一场智慧与勇气的较量即将展开。